NACOPAKI : identification of Natural COmpounds targeting the malaria PArasite pyruvate Klnases

Plasmodium est le parasite responsable du paludisme, première cause de mortalité parasitaire dans le monde. Selon l’OMS, le paludisme a causé 619 000 décès en 2021, principalement chez les enfants de moins de cinq ans. Il est donc indispensable d’enrichir l’arsenal thérapeutique contre cette maladie. Deux pyruvate kinases de Plasmodium falciparum sont indispensables à la survie du parasite lors de son développement érythrocytaire, phase symptomatique de la maladie. Ces protéines apparaissent comme des cibles thérapeutiques de choix pour un traitement antipaludique. À ce jour, aucun inhibiteur spécifique puissant des activités enzymatiques de ces deux protéines n’a été identifié.
Grâce à un crible in silico, l’UMR MERIT (parasitologie et biochimie) et l’UMR CiTCoM / équipe Produits Naturels Analyse et Synthèse (PNAS ; pharmacognosie et chimie) de la faculté de Pharmacie de Paris, ont identifié des composés naturels issus de la chimiothèque de l’équipe PNAS, susceptibles d’interagir avec les deux protéines. Nous proposons ici d’évaluer in vitro ces composés et des analogues issus de la chimiothèque de l’UMR CiTCoM pour leurs interactions avec les protéines parasitaires, puis pour leur inhibition des activités enzymatiques. Ce projet porte aussi sur l’obtention quantitative des composés de la chimiothèque par des méthodologies optimisées, en parallèle avec la mise en œuvre de réactions d’hémisynthèse permettant d’améliorer les interactions observées in silico, en vue des évaluations biologiques envisagées. Enfin, l’inhibition de la croissance parasitaire par les meilleurs composés identifiés sera également évaluée in vitro.
Les résultats attendus apporteront les premiers éléments indispensables à l’optimisation des composés naturels et permettront de développer des inhibiteurs spécifiques des deux pyruvate kinases, et par conséquent du développement parasitaire dans les hématies.